ARS-853 (ARS853) 1629268-00-3

ARS-853是一种具有选择性的、KRAS(G12C)共价结合抑制剂，通过结合GDP-肿瘤蛋白并阻止其激活，抑制突变型KRAS所驱动的信号通路。

对携有KRAS突变（KRASG12C）的细胞处理以ARS-853，通过对细胞溶解产物的检验发现，ARS-853浓度依赖性地抑制CRAF-RBD(RBD)所介导的KRAS的pull down，IC50约为1 μM。对H358细胞处理以ARS-853将导致KRAS-CRAF的相互作用显著减少（丢失）。ARS-853一旦与KRASG12C的非活化状态结合，在H358细胞或其他KRASG12细胞系中，将抑制经由MAPK（包括pMEK, pERK和pRSK)和PI3K信号通路(pAKT)的下游通路。对RAF-RBD pulldown以及KRAS下游通路的抑制可持续72小时，伴随着G1期细胞周期阻止、cyclin D1和Rb表达的缺失、细胞周期抑制剂p27 KIP1的增多。除此之外，在处理过ARS-853后，在H358细胞中可观测到细胞凋亡的标记，包括剪切断裂的PARP和亚二倍体DNA。而在A549(KRASG12S)细胞中则无此作用。通过在A358细胞中异位表达KRASG12V，可挽救ARS-853对其造成的抑制作用。在2700多个细胞蛋白中，KRASG12C是ARS-853最有效的共价结合靶标，ARS-853对non-KARSG12C细胞的细胞信号通路及生长没有影响，即使其处理浓度高达对KRASG12C有效浓度的10倍。ARS-853只与处于非活性状态的KRAS（GDP-bound）反应，而不与活性状态KRAS(GTP-bound)反应。ARS853在表达KRASG12C的人胚胎肾细胞HEK293或H358细胞种，减少KRAS-GTP水平和ERK磷酸化。但在那些表达KRASG12C/A59G的细胞中无此作用。ARS853通过降低其对核苷酸交换因子的亲和力，来捕捉处于GDP-bound构象的KRASG12C。