Alisertib (MLN8237) 1028486-01-2

Alisertib (MLN8237)是一种选择性Aurora A抑制剂，无细胞试验中IC50为1.2 nM，作用于Aurora A比作用于Aurora B选择性强200倍以上。Phase 3。

MLN8237作用于Aurora A选择性比作用于结构相关的Aurora B 高200多倍，IC50为396.5 nM, 而对205种其他激酶则没有显著活性。0.5 μM MLN8237处理MM1.S和 OPM1 细胞，抑制 Aurora A磷酸化，而不影响 Aurora B调节的组蛋白H3磷酸化。MLN8237作用于多发性骨髓瘤(MM) 细胞系，显著抑制细胞增殖，IC50为0.003-1.71 μM。在BM 基质细胞，IL-6和 IGF-1 存在时，MLN8237作用于原代MM 细胞和MM细胞系，抗增殖活性比只有MLN8237单独作用时高很多。0.5 μM MLN8237 作用于原代MM细胞和细胞系，使G2/M 期细胞提高2到6倍，且显著诱导凋亡和衰老，涉及p53, p21 和p27的上调,及 PARP,caspase 3,和 caspase 9的裂解。此外, MLN8237和 Dexamethasone联用具有协同作用，具有强抗MM 功效, 而和Doxorubicin 及Bortezomib联用则具有另外的功能。0.5 μM MLN8237处理 FLO-1, OE19, 和OE33 食管腺癌细胞系，抑制集落形成，且显著提高多倍体细胞百分数,随后提高G1期细胞百分数,而与 Cisplatin (2.5 μM)联用则效果进一步提高，与单独用药相比，诱导产生更多, TAp73β, PUMA, NOXA, cleaved caspase-3, 和cleaved PARP。